摘要：
一款原本用来治疗肺纤维化的药，患者吃了4周之后，“年轻”了3岁。而这颗药从一开始就和AI绑在一起：先由AI判断肺纤维化到底该打哪个靶点，再由生成式AI把对应的药物分子设计出来。
故事离我们并不遥远。做出它的英矽智能（Insilico）在香港设有主要办公地点，负责新药发现和研发的重要团队则长期扎在上海浦东张江。几年前AI从海量疾病数据里挑中了一个叫TNIK的靶点，如今这个判断已经被做成一颗真正的药，走到了临床后半程。
今年7月，英矽智能宣布，rentosertib正式进入III期临床，计划在47个中心招募约320名肺纤维化患者。
就在这颗肺药继续往上市终点推进的时候，研究人员又从此前IIa期留下来的血样里，翻出了一个出乎意料的信号。
42名患者，六套不同的“衰老时钟”，指向了同一个方向：
他们的血液，看起来更年轻了。
就这样，一颗AI参与找到的肺药，突然和“抗衰老”扯上了关系。
01
AI几年前挑中的靶点，走到了III期
一款药物在正式开始研究前，首先要找到一个值得干预的生物学对象。它可能是某个蛋白、受体，也可能是一条与疾病进程密切相关的信号通路。
这个对象，就是药物的“靶点”。
问题在于，人体里有成千上万个蛋白，疾病背后又牵扯大量基因、细胞和信号通路。过去寻找新靶点，要靠长期的基础研究，一层层积累证据，再慢慢判断哪个方向值得下注。
所谓先画靶再射箭，要是对靶点的判断出了问题，后面的药物研发保准走偏。
AI在找靶点这件事上，可以说是发挥了大作用。
它可以同时读取基因组、转录组、蛋白组、疾病数据库、论文和生物网络，从远超人力能够逐条处理的信息里，寻找哪些蛋白和疾病之间存在值得进一步验证的联系。
近年来，AI参与靶点发现已经成为AI制药的重要方向之一。药物研发领域的顶级综述期刊《自然评论：药物发现》（Nature Reviews Drug Discovery）今年甚至专门发表综述讨论AI参与靶点识别，认为它正在这一环节发挥越来越重要的作用，但也同时强调，一个靶点真正是否成立，最终仍要靠实验乃至临床验证。
在这一领域，BenevolentAI和阿斯利康很早就在慢性肾病、肺纤维化等方向上，用知识图谱和机器学习从复杂疾病数据里筛选新靶点；Recursion也一直在用大规模表型数据和机器学习寻找新的疾病机制，像它的REC-4881，背后的关键发现就是其平台识别出“抑制MEK1/2可能治疗家族性腺瘤性息肉病”，目前已经推进到II期。
AI帮人找到靶点不算新鲜，真正困难的是把研究推进下去。
算法挑出的靶点，要先经过实验验证；验证成立之后，还得有人围绕它设计出真正可用的分子，再经过毒理、动物实验、I期、II期，一路证明它不只是“理论上说得通”。
很多AI发现的靶点，都会在中间的某个环节卡住。
I期主要看安全性，II期开始看疗效信号和剂量；到了III期，往往要招募数百甚至数千名患者，在更接近真实临床的条件下和安慰剂或标准治疗比较。到了这一关，前面那些在几十个人身上显得“顺理成章”的答案，往往要被重新验证。看似明显的疗效可能被更大的样本稀释，小样本里没暴露的不良反应也可能第一次浮出来。
也正因为如此，III期通常也是药物上市前最关键、成本最高、失败代价最大的阶段之一。
英矽智能此次最值得关注的地方，就在于它把rentosertib推到了III期临床。公司称这是首个“AI发现新靶点+生成式AI设计新分子”进入关键性临床阶段的案例。
这条路线最早可以追到2019年前后。当时，英矽智能还在用DDR1（盘状结构域受体1）这样的已知靶点证明生成式AI“能不能把分子设计出来”。那年他们曾用AI在21天里为DDR1生成候选分子，并完成体内外验证，但那更像是一场能力演示，题目是人出的，AI只负责解题。
英矽智能并不满足于围绕已知靶点找分子，还要让他们的AI靶点发现平台PandaOmics直接从疾病数据里寻找新的治疗方向。特发性肺纤维化成为了其中一个试验场，而AI最终把TNIK（TRAF2和NCK相互作用激酶，一种参与细胞信号传导的蛋白激酶）推到了前面。
然后，2020年底，围绕TNIK设计出的候选分子被正式确定为临床前候选药，也就是已经从大量备选分子里筛出来、准备进入系统性动物实验和后续临床开发。
从启动靶点发现，到做出这颗候选药，只用了不到18个月。接下来，就轮到人体来回答这个答案到底靠不靠谱了。
2022年2月，这款后来被命名为rentosertib的药物进入I期临床；2023年7月，IIa期正式在中国启动，71名特发性肺纤维化患者接受12周治疗。
今年7月，这款药正式开启III期大规模临床验证。
不过，这并不是第一款由AI参与并走到III期的药物。
就在不到一个月前，Moderna和默沙东刚刚公布了一项更早接近终点的案例。
8月19日，两家公司宣布，个体化mRNA癌症疗法intismeran autogene（V940 / mRNA-4157）联合Keytruda，在黑色素瘤III期试验INTerpath-001中取得阳性结果。试验招募了1，137名已经通过手术完整切除、但仍有较高复发风险的IIB-IV期黑色素瘤患者，结果显示，联合疗法在无复发生存和无远处转移生存两个关键指标上，都优于单独使用Keytruda。Moderna称，这是个体化新抗原疗法第一次拿到III期阳性结果。
AI在这里扮演的角色也很具体：每名癌症患者的肿瘤里，都可能带着大量不同的突变，Moderna会对患者的肿瘤和血液进行测序，再让一套AI算法从这些突变中筛选出最多34个最可能激活免疫系统的“新抗原”，最后按照每个人不同的突变组合，定制一款mRNA疗法。
它和rentosertib不是同一种AI制药路线，前者面对的问题是“一个患者身上这么多突变，到底该挑哪些做成疫苗”，而后者则更类似于“一种疾病背后这么多蛋白和通路，到底哪个值得被开发成新药靶点”。
但两个项目放在一起，我们可以看到，AI参与给出的答案正在走出计算机和早期实验，进入真正决定药物命运的III期临床。
02
一款肺药，让血液“看起来年轻”了
就在rentosertib准备接受III期的大考时，研究人员从此前IIa期留下的血样里，翻出了一个出乎意料的信号：
42名患者，六套不同的“衰老时钟”，最后都捕捉到了向“更年轻”方向移动的信号。
其中最一致的是每天两次、每次30mg的剂量组，第4周时六套时钟中有五套都指向“更年轻”。而在每天一次60mg组里，四套按实际年龄训练的时钟给出的预测年龄下降约2.7到3.5年。
也就是说，前面提到的“吃4周年轻3岁”，并不完全是个比喻——至少从蛋白组学指标上看，“返老还童”确实可能发生。
这里的年轻，主要看的是血液里数千种蛋白的整体状态。
研究团队重新分析了IIa期临床留下的血样。最终有42名患者进入这次蛋白组学分析，他们在服药前，以及第2周、第4周和第12周都留下了血样。
研究人员一次测量了其中数千种蛋白，再把这些数据分别放进六套独立开发的“蛋白组学衰老时钟”里。
所谓衰老时钟，可以理解成一种年龄预测模型。随着人变老，血液里很多蛋白会呈现出相对稳定的变化规律。
有点像“看脸猜年龄”——不同年龄的人，皱纹、皮肤状态、面部结构往往会呈现出一些规律性的变化。模型见过足够多不同年龄人的数据后，就能根据这些特征，估算一个人大概看起来多少岁。
蛋白组学衰老时钟做的事情类似，只不过它看的不是脸，而是血液里成百上千种蛋白的组合。
所以研究人员真正问的其实是：在吃下rentosertib之后，这些患者的血液，在蛋白层面变得更像年轻人，还是更像老年人？
答案至少在第4周，非常一致地指向了前者。
说到这里就不得不提，这个问题其实并不是研究人员事后临时想到的。
一方面，特发性肺纤维化本身就是一种高度年龄相关的疾病，而TNIK当初之所以被英矽智能盯上，也不只是因为它和纤维化有关。早期分析里，TNIK还和多个典型衰老机制产生了联系。
另一方面，英矽智能长期就在做衰老和长寿研究，所以在IIa期临床时，研究团队就提前留下了连续血样，希望看看：一款原本用来治肺的药，会不会顺手碰到“抗衰”这件事。
有意思的是，这次发现的“年轻”信号和肺功能的改善并没有完全重合。
此前IIa期里，肺功能改善最明显的是每天一次60mg的剂量组；但衰老时钟变化最稳定的，却是每天两次30mg组。研究人员又把FVC，也就是用力肺活量的变化，和预测生物年龄变化放在一起比较，发现两者并没有很强的相关性。
这意味着，血液看起来更年轻，至少不能简单解释成“只是因为肺病好了一点”。
研究团队还把这些患者的蛋白变化，和英国生物样本库中5万多名老年人的自然衰老轨迹做了比较。在30mg每日两次组里，一部分蛋白的变化方向，确实和正常衰老相反。
一款原本用来治肺纤维化的药，就这样出现了一个完全不同的假设：
它改变的，会不会不只是肺？
03
“年轻3岁”，离真正的
抗衰老还有多远？
前面说过，英矽智能长期就在做衰老和长寿研究。
这和创始人Alex Zhavoronkov脱不开干系，他本人就是这个领域里一个相当典型的“长寿主义者”。Zhavoronkov大约24岁时就离开IT行业，转头扎进衰老研究，理由非常简单——如果人类真想有一天走向更远的宇宙，我们自己首先得活得更久。
这条路，他已经走了二十多年。
在近年的表述里，他反复强调：人类已经可以进入太空、和机器交流、创造虚拟世界，但想让自己多活几年，依然十分困难。
面对这次“年轻3岁”的结果，Zhavoronkov显得相当克制。
在《华尔街日报》的采访中，Zhavoronkov直接给“AI很快让人类寿命翻倍”的说法泼了冷水。他认为，目前还没有任何药物经过严格的人体临床试验，被证明可以真正延长人类寿命。
不过，他同时表示，如果把目标从“寿命翻倍”降到“逆转一部分生物年龄”，他认为未来十年并非完全没有可能。
而这篇论文真正需要回答的问题也在这里：
六套衰老时钟一起往回走，究竟说明了什么？
首先，样本很小。这次蛋白组学分析最终只有42名肺纤维化患者，分到四个组以后，每组只有大约9到11人。六套时钟虽然方向一致，但它们分析的仍然是同一批患者、同一套蛋白组数据。
六个模型得出相似答案，当然比只挑一个最好看的结果更有说服力，但它并不等于六次独立实验都复现了这个结果。
更关键的问题是，肺纤维化本身就会改变大量炎症、代谢和组织修复相关蛋白。
那研究人员看到的“年轻”，到底是药物真的触到了衰老的核心，还是只是疾病好转后，血液自然变得更接近健康年轻人的状态？这个问题也是论文同行评审时被追问得最狠的问题之一。
虽然作者已经拿出了一些证据，说明“变年轻”的信号和肺功能改善并不完全同步，但这并不足以排除另一种更普通的解释。毕竟，FVC只能反映肺功能的一部分，肺纤维化还会牵动炎症、代谢、组织修复等大量系统，而这些变化同样会反映在血液蛋白上。
论文最终也承认，现有数据还无法真正把“抗衰老效应”和“疾病改善带来的连带变化”彻底分开。
还有一个不那么漂亮、但很重要的细节：最明显的“变年轻”信号集中在第4周，但并没有随着继续服药一路往下走。
到了第12周，一些衰老时钟的效果有所减弱。同行评审时，审稿人也专门追问：如果药物真的在持续改变衰老过程，为什么最漂亮的结果反而出现在中间时间点？
所以，这项研究现在更适合被称作一个探索性的抗衰老信号，离"证明抗衰老有效"还差得远。
《纽约时报》采访的哈佛衰老研究专家Vadim Gladyshev也用了类似的尺度。他认为，这是一次很清楚的“预测生物年龄下降”信号，但同时强调样本很小、衰老时钟本身仍有局限，而且这款药至今没有在健康人身上验证过这种效果。
AI当然还没有找到长生不老药。
但这件事仍然给人留下了很大的想象空间。rentosertib最有意思的地方并不是它让一个数字暂时往回走了3年，而是它把几件原本相隔很远的事情串在了一起：
AI先从复杂的生物数据里提出一个靶点，生成式AI再围绕这个靶点设计出分子，药物进入人体以后，研究人员又开始反过来问：它除了治疗一种具体疾病，会不会还改变了某些更底层的衰老过程？
我们可以认为，AI正在把一些过去极难筛选、极难推进到人体验证的生物学猜想，更快地变成真正的药物实验。
至于这些实验里，会不会真的有一颗药，最后能把人的时钟往回拨——至少现在，这个问题不再那么遥不可及。
而对rentosertib来说，下一步其实很朴素：先看看III期，AI几年前挑中的那个靶点，到底能不能真的让更多肺纤维化患者变好。
先把这关过了，再谈“年轻3岁”背后究竟藏着什么，才会更有分量。
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