摘要：
科学家首次在家猫身上获得了马凡综合征的分子层面确切证据。美国康奈尔大学兽医学院和贝克动物健康研究所的研究人员发现，两只名叫Gary和Shaggy的猫兄弟同时出现了典型的马凡综合征特征，并通过基因测序确认其病因与FBN1基因异常有关。这项研究于9月19日发表在《Scientific Reports》上，被认为是首次对家猫马凡综合征进行完整的临床和分子特征描述。
这两只猫从幼年时期开始就表现出与普通猫不同的体型特征。它们拥有明显偏长的四肢，随着年龄增长，兽医进一步发现两只猫的双眼晶状体发生脱位，同时主动脉根部出现扩张。这些表现组合在一起，与人类马凡综合征的典型特征高度吻合，因此研究人员开始怀疑它们可能患有这种此前从未在猫身上得到明确记录的遗传性疾病。
马凡综合征是一种影响全身结缔组织的遗传性疾病。结缔组织广泛存在于血管、骨骼、韧带、皮肤和眼睛等部位，因此疾病并不会只影响某一个器官。在人类患者中，马凡综合征通常表现为四肢和手指异常修长、眼睛晶状体脱位以及主动脉扩张等，其中主动脉病变尤其值得关注，因为严重情况下可能导致主动脉瘤甚至危及生命。
研究人员随后对Gary和Shaggy进行了基因分析，希望确定它们是否真的患有与人类相似的马凡综合征。全基因组测序最终发现，两只猫都携带了FBN1基因的两个异常拷贝，分别来自父母双方。
FBN1基因负责制造一种名为原纤维蛋白-1（fibrillin-1）的蛋白质，而这种蛋白质是人体和动物结缔组织的重要组成部分。原纤维蛋白-1参与形成和维持弹性纤维结构，因此FBN1发生异常后，可能同时影响骨骼、眼睛以及血管等多个系统。
这一发现还有一个非常特殊的地方。在人类马凡综合征中，通常只需要一个发生致病变异的FBN1基因拷贝，就可能导致疾病，也就是说它属于常染色体显性遗传疾病。而Gary和Shaggy却同时携带了两个异常FBN1拷贝。
按照一般遗传机制，如果两个FBN1拷贝都出现严重功能缺陷，理论上可能导致更加严重的疾病，甚至难以存活到成年。因此研究人员进一步研究了这两个异常基因究竟是如何影响原纤维蛋白-1产生的。
结果发现，这种FBN1变异并没有完全关闭基因，而是影响了基因RNA的剪接过程。具体来说，异常变异位于FBN1基因第22外显子附近的剪接区域，使部分RNA转录本在加工过程中跳过了第22外显子。
研究人员利用牛津纳米孔测序技术分析受影响猫的互补DNA后发现，大约73%的转录本出现了第22外显子跳跃。这会破坏原纤维蛋白-1的重要结构区域，并降低其正常功能。
但剩余的转录本仍然能够按照正常方式进行剪接，因此这些猫的细胞并没有完全失去制造正常原纤维蛋白-1的能力。研究人员将这种情况称为“低功能性”或“部分功能保留”的变异，也就是说，虽然两只猫在遗传层面拥有两个异常拷贝，但在实际分子功能层面仍然保留了一部分正常FBN1功能。
研究人员认为，这很可能解释了为什么Gary和Shaggy尽管同时携带两个异常FBN1拷贝，却仍然能够存活到成年。如果这种变异完全阻断原纤维蛋白-1的产生，疾病表现可能会更加严重。
研究人员还对其中一只猫的主动脉组织进行了病理学检查，发现主动脉中的弹性纤维出现破坏和断裂。这种组织学变化与人类马凡综合征中由于原纤维蛋白-1功能受损而出现的主动脉中层退行性改变相一致，从组织结构层面进一步支持了两只猫患有马凡综合征的判断。
此外，研究人员在超过1000只猫组成的对照群体中没有发现相同的FBN1变异，这进一步提高了该基因变异与两只猫异常表现之间存在关联的可信度。
这项研究由康奈尔大学兽医学院、贝克动物健康研究所牵头，并联合比利时根特大学、宾夕法尼亚大学以及纽约施瓦茨曼动物医疗中心等机构共同完成。研究团队结合兽医临床检查、影像学和组织病理学分析以及全基因组测序，从多个层面确认了这两只猫的异常表现和遗传基础。
研究人员表示，这一发现首先能够帮助兽医识别未来可能出现的类似病例。此前，由于猫科动物从未有明确记录的马凡综合征病例，当兽医发现猫咪出现四肢异常修长、晶状体脱位和主动脉扩张等表现时，并没有成熟的猫科马凡综合征诊断框架可供参考。
随着这次病例被确认，兽医今后如果发现类似症状组合，就可以考虑对FBN1基因进行检测，从而提高诊断准确性。研究人员也认为，这些发现未来可能为猫科动物遗传检测工具的开发提供基础。
这两只猫的病例同时具有一定的比较医学研究价值。马凡综合征在人类中已经被研究了很长时间，但能够自然发生、同时又表现出与人类疾病高度相似特征的动物病例并不常见。因此，Gary和Shaggy可能成为研究FBN1基因功能以及结缔组织疾病的重要自然动物模型。
尤其值得关注的是，两只猫携带两个异常FBN1拷贝却仍然能够存活到成年这一特点，为科学家研究不同程度的FBN1功能下降提供了新的机会。研究人员可以进一步观察基因功能下降到什么程度会开始出现眼睛、骨骼和主动脉等不同系统的异常。
目前，这项研究主要确认了疾病的临床表现和遗传机制，并不意味着已经能够据此开发出针对猫或人类马凡综合征的新疗法。研究人员认为，未来仍需要更多病例和实验研究，以进一步了解FBN1异常如何影响猫的身体，以及这种猫科动物病例与人类马凡综合征之间究竟存在多大程度的生物学相似性。
对于Gary和Shaggy而言，它们异常修长的四肢最初只是一个外观上的特殊之处，但进一步检查却揭示了涉及眼睛、主动脉和全身结缔组织的遗传性疾病。此次研究不仅首次从分子层面确认了家猫马凡综合征，也说明了宠物个体的临床观察与现代基因测序结合后，能够发现此前医学和兽医学领域从未记录过的遗传疾病。
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