摘要：
在对抗恶性肿瘤的斗争中，肺癌至今仍是致死率最高的癌症类型之一。近日，来自美国哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院的研究团队在《自然·免疫学》（Nature Immunology）期刊上发表了一项突破性研究。科学家们在肺部肿瘤周围发现了一类此前未知的特殊成纤维细胞群，它们能够充当恶性肿瘤的“保护伞”，帮助癌细胞成功躲避宿主免疫系统的识别与清除。
这一发现不仅揭示了肺癌规避免疫监视的关键机制，更为未来开发针对性的抗癌疗法指明了全新方向。
成纤维细胞本身是一类在实体瘤周围广泛存在的常见细胞。长期以来，它们被认为仅仅构成了包裹肿瘤的物理屏障，但在过去五到十年间，越来越多的研究证实，部分与肿瘤相关的成纤维细胞实际上扮演着“帮凶”角色，直接助长癌细胞的存活与恶化，且其活跃程度与患者的预后表现密切相关。此前学术界对这类癌症相关成纤维细胞的探索多集中于胰腺癌领域，关于其在肺癌微环境中的具体运作机制却知之甚少。
本项研究的领衔作者、哥伦比亚大学研究生奥利维亚·林厄姆（Olivia Ringham）利用单细胞转录组测序技术，对肺癌小鼠模型中的各类成纤维细胞展开了精细分析。这种先进的单细胞分辨率测序手段能够捕捉单个细胞的基因表达特征，从而挖掘出隐藏在普通组织中的未知亚群。分析结果显示，在肺癌组织中存在一群表达 CHL1 基因的特殊成纤维细胞，而这类细胞在健康的肺部组织中完全不存在。
通过进一步的追踪与病理切片观察，研究人员阐明了这群 CHL1 表达成纤维细胞协助肿瘤逃逸的具体机制。在生理常态下，人体的肺部每时每刻都会吸入大量外界环境抗原，机体必须依赖调节性 T 细胞来抑制过度的免疫反应，以防止每一次呼吸都诱发强烈的破坏性炎症。然而在肺癌病灶中，这类异常的成纤维细胞会分泌一种名为 CXCL9 的信号蛋白，将大量具有免疫抑制作用的调节性 T 细胞定向招募至肿瘤边缘，人为构筑起一道致密的免疫屏蔽带。这使得原本用于维系肺部生理平衡的保护机制反被肿瘤利用，阻止了具有杀伤力的免疫细胞对癌细胞发起进攻。
在动物模型实验中，哥伦比亚大学研究团队与加拿大多伦多大学的合作者尝试阻断了这一分子信号系统。当研究人员通过基因手段使相关信号通路失活后，肺癌周围积聚的调节性 T 细胞数量显著减少，小鼠体内的免疫系统得以重新恢复对肺部肿瘤的攻击能力。这一实验直接证实，招募免疫抑制性 T 细胞是肺癌规避机体免疫清除的核心生存策略之一。
更为关键的是，研究人员在人类肺癌样本中同样验证了该机制的存在。通过对比哥伦比亚大学生物样本库中的肿瘤组织切片与对应患者的临床随访数据，团队发现，肿瘤内 CHL1 成纤维细胞数量较多的肺癌患者，其针对癌症的自体免疫应答明显较弱，且无进展生存期也显著偏低。
针对该发现的临床转化价值，研究通讯作者、哥伦比亚大学微生物学与免疫学副教授尼古拉斯·阿尔帕亚（Nicholas Arpaia）指出，该机制为肺癌治疗提供了两种潜在的干预路径：一种思路是直接靶向由成纤维细胞招募而来的调节性 T 细胞，从而解除免疫刹车；另一种更为精准的思路则是直接针对 CHL1 成纤维细胞本身或其信号通路进行干预，因为这类细胞在健康肺组织中并不出现，靶向它们有望在最大程度上减少对正常组织的损伤。研究团队表示，未来的工作将聚焦于明确这类异常成纤维细胞的起源与分化诱因，力求在更早阶段阻断其形成过程，为攻克肺癌探索更具前景的免疫治疗方案。
评论