希望之城是美国领先的癌症研究和治疗中心之一，该中心的研究人员已经确定了治疗胰腺癌的新分子靶点。该研究结果于今日（4月8日）发表在《胃肠病学》杂志上。
胰腺导管腺癌(PDAC)是全球最致命的癌症之一，主要是因为它对大多数现有疗法都具有抵抗力。由于治疗选择有限，约90%的患者在确诊后五年内死亡。现在，研究人员发现了一种有希望的新策略，可以将PDAC的一个关键遗传缺陷转化为治疗目标。
这项研究由希望之城外科、癌症遗传学和表观遗传学助理教授MustafaRaoof博士领导，重点研究了一种称为转录复制冲突(TRC)的细胞现象。当基因表达和DNA复制过程相互干扰时，就会发生这种情况。在胰腺癌中，这种冲突会导致所谓的复制压力，从而导致DNA复制错误。这些错误可以帮助癌症生长和扩散，使TRC成为研究人员想要利用的潜在弱点。
“转录-复制冲突是胰腺癌的一个重要弱点，”新研究的资深作者Raoof博士说。“我们的研究首次证实了利用癌症盔甲上的这一漏洞是否能为患者提供有效的治疗目标这一概念。”
在一项早期研究中，Raoof博士及其同事发现，高水平的TRC是胰腺癌的一个独特弱点，这种癌是由一种常见的基因突变引起的。在此研究的基础上，他的团队使用希望之城开发的一种名为AOH1996的实验药物作为靶向TRC并测量临床反应的工具。
首先，实验室在胰腺癌小鼠模型和实验室培育的小型人体器官（称为类器官）上测试了AOH1996。科学家发现，该药物可以减缓肿瘤生长，破坏肿瘤细胞而不损害健康组织，并将小鼠平均存活时间从14天延长至3周。
接下来，研究小组在两名胰腺肿瘤对早期治疗产生抗药性的患者身上测试了这种方法（NCT05227326）。患者每天服用两次药物，连续服用两个月后，肝转移瘤缩小了49%。
总体而言，该实验方法最有效地杀死具有高复制压力的癌细胞，这是95%的胰腺癌患者的KRAS基因出现异常时发生的常见现象。
Raoof博士表示：“虽然KRAS突变提示了强有力的治疗靶点，但迄今为止，在人类PDAC中精准定位该突变一直很困难。随着针对突变型KRAS的抑制剂进入临床试验，预计会出现耐药性。对于我们来说，开发针对KRAS依赖性的新方法至关重要。”
通过靶向TRC，科学家能够精确定位经历高水平复制压力的胰腺癌细胞。
Raoof博士说：“转录-复制冲突在癌细胞中比在正常细胞中更普遍。干扰细胞在复制过程中管理DNA的方式的疗法可能开辟治疗癌症的新方法，为未从其他方法中受益的患者带来希望。”
尽管对这项研究的早期结果感到兴奋，但Raoof博士强调，在解读研究结果时要谨慎。由于试验规模较小，科学家需要进行更大规模的临床和生物标志物发现研究，才能充分发挥TRC治疗靶向的潜力。
编译自/ScitechDaily